Sinapsis

El famoso experimento en el cual una anca de rana reacciona a la estimulación eléctrica contrayendo los músculos reveló por primera vez que la electricidad estaba de algún modo involucrada con el funcionamiento del sistema nervioso. Es claro que la primera idea que viene a la mente al pensar sobre ello es que los nervios son una especie de cables por los cuales pasa la corriente eléctrica, y en efecto, existe una sinapsis eléctrica en la cual las neuronas se tocan directamente una a otra y en la que no se liberan neurotransmisores, aún cuando su funcionamiento no es tan sencillo como el de un cable de cobre.

Durante mucho tiempo se creyó que todas las sinapsis tenían un carácter únicamente eléctrico. Muchos pensaban así aunque había quien decía que su accionar se debía más a un fenómeno químico. Por fin, en los años 20 del siglo XX la naturaleza química de la sinapsis fue demostrada por Otto Loewi, un investigador austríaco. El descubrimiento de Loewi está rodeado por una curiosa anécdota: Loewi soñó el procedimiento para solucionar el problema de la sinapsis "me levante a las tres de la mañana, impaciente me dirigí al laboratorio, a las seis el experimento estaba concluido, las tres horas más importantes de mi vida como científico ". En su sueño, Loewi ideó una forma de demostrar la teoría química de la sinapsis. Estimulando el nervio vago de una rana logró reducir su frecuencia cardíaca de manera sostenida, luego aplicó los fluidos de ese corazón en la aorta de una rana no estimulada y observo la misma disminución cardiaca: la teoría estaba demostrada. Loewi llamó a la misteriosa substancia vagusstoff por provenir del nervio vago. El tal vagustoff resultó a la larga ser acetilcolina, la cual, como veremos, es uno de los neurotransmisores más extendidos en el sistema nervioso.

Otto Loewi

Existen dos tipos de sinapsis, la de tipo eléctrico y la de tipo químico. Las de tipo eléctrico son una minoría, las sinapsis de este tipo se realizan en los músculos, sin duda aparecieron primero en la evolución de los organismos. La sinapsis eléctrica no es de nuestro interés y sólo la he mencionado para dejarla de lado y pasar a las sinapsis de tipo químico.

Todas las sinapsis constan de tres elementos, una zona presináptica, otra postsináptica y una hendidura de entre 20-50 nm que separa a ambas zonas y llena de proteínas que adhieren la membrana pre y postsináptica una a la otra. La zona presináptica está conformada por lo regular por un botón axonal. El botón contiene en su citoplasma docenas de pequeñas esferas llamadas vesículas sinápticas de 50 nm de diámetro. Estas vesículas están repletas de neurotransmisores, es decir substancias químicas que actúan como mensajeros para comunicarse con otras neuronas a través de la hendidura sináptica. El botón también contiene otro tipo de vesículas, menos numerosas, más grandes (100 nm de diámetro) y llenas de péptidos en lugar de neurotransmisores. Los péptidos son substancias químicamente más simples que los neurotransmisores y aparecen más obscuros al microscopio electrónico, es por ello que estas vesículas son llamadas vesículas de núcleo denso (VND) mientras las pequeñas son conocidas como vesículas claras (VC).

Micrografía de una sinapsis
Una imagen de microscopia electrónica muestra un botón terminal lleno de vesículas claras (VC) listas para descargar en la zona activa. ZA muestra las dos franjas obscuras asimétricas de la zona activa. VND, dos vesículas de núcleo denso, típicamente alejadas de la zona activa. ZP, zona postsináptica dendrítica.

Existen densas acumulaciones de proteínas en las membranas a ambos lados de la hendidura sináptica. En la zona presináptica las proteínas se aglomeran a lo largo de la membrana formando una apariencia de pirámides obscuras. Estas pirámides y la membrana donde estas tiene su base es conocida como zona activa y señala el lugar donde las vesículas se "anclan" y liberan su neurotransmisor a través de la membrana presináptica. Vistas al microscopio electrónico es relativamente fácil reconocer a las zonas activas pues están conformadas por dos líneas gruesas, mucho más obscuras, y alrededor de una de esas líneas (la membrana presináptica) se observa un enjambre de vesículas claras y unas pocas vesículas obscuras listas para descargar su contenido.

Luego de atravesar la hendidura sináptica el neurotransmisor entra en contacto con la membrana postsináptica, la cual está cubierta por receptores que abren sus canales y permiten convertir la señal química intercelular en una señal intracelular que viaja a través de la membrana de la neurona y llega nuevamente a un axón donde el ciclo comienza de nuevo. El número de receptores de la membrana post-sináptica varía y esta variación es conocida como densidad postsináptica. Los receptores sólo responden a un cierto neurotransmisor, de modo que funcionan como "cerraduras" químicas esperando por su llave. La densidad postsináptica puede ser la explicación para algunas enfermedades mentales, específicamente, se cree que los síntomas positivos de la esquizofrenia se debe a una alta densidad post-sináptica a los receptores de dopamina D4 en los lóbulos frontales del cerebro.

Dos neuronas. 1)Vesículas de núcleo denso, 2) vesículas claras, 3) hendidura sináptica, 4) canales receptores en la dendrita.

Las sinapsis desde el punto de vista morfológico pueden dividirse según la zona de la células que corresponden a la zonas activas pre y postsináptica. Típicamente, las sinapsis son conformadas por un axón (zona presináptica) y una dendrita (postsináptica). En ese caso se habla de una sinapsis axodendrítica. Sin embargo en el SNC existen muchas combinaciones, axosomáticas, axoaxónicas, dendodendítricas, dendosomáticas.

Desde el punto de vista de las características de la membrana, las sinapsis pueden ser simétricas o asimétricas. Las sinapsis simétricas son aquellas que poseen la zona activa presináptica y la postsináptica del mismo grosor. Las sinapsis simétricas son generalmente de tipo inhibitorio mientras las de tipo excitatorio las zona activa de la zona postináptica es mucho más gruesa que la presináptica. Otra diferencia importante entre las sinapsis inhibitorias y excitatorias radica en que las vesículas claras de las inhibitorias son alargadas mientras que en las excitatorias son esféricas.

Principios químicos de la sinapsis

¿De dónde salen los neurotransmisores?, ¿cómo pasan los neuropéptidos a través de la membrana presináptica a la hendidura?, ¿qué le pasa al neurotransmisor que queda "flotando" en la hendidura sináptica?. No hay respuestas del todo claras pero ya sabemos algunos detalles, hagamos una revisión de lo que tenemos hasta el momento.

Existen muchos neurotransmisores, hasta la fecha se han descubierta unos 26 pero seguramente se descubrirán muchos más. Entre los neurotransmisores más importantes se encuentran el glutamato (Glu) que es el "abuelo" de los neurotransmisores. El ácido gamma-aminobutírico (GABA) y la acetilcolina (Ach) encargada de los transmisiones musculares y ésta allí donde se necesita una transmisión rápida.

Los neurotransmisores son sintetizados en el retículo endoplásmico rugoso (RER) del soma neuronal (es decir, en el cuerpo de la neurona) siguiendo las instrucciones del código genético que se guarda en el mRNA. La sintetización de los neurotransmisores se produce a partir de substancias conocidas como precursores. Casi todos los medicamentos hechos para alterar la química cerebral, como los antipsicóticos o los que inhiben los efectos del mal de Parkinson no son neurotransmisores sino precursores. En el caso de las VND los neuropéptidos son sintetizados en el aparato RER y empacados en el aparato de Golgi, de ahí son transportados por el axón hasta el botón terminal a través de los microtúbulos que funcionan como las bandas de equipaje de los aeropuertos: llevando del soma los nutrientes y químicos que los distantes axones y dendritas necesitan.

Los neurotransmisores de las vesículas claras, por otra parte, son elaborados en el cito plasma del botón axonal por enzimas especializadas, transportados y colocados dentro de la vesícula por proteínas transportadoras y colocados dentro de vesículas cuya membrana posee cierta afinidad con proteínas llamadas SNAREs. Pronto veremos la importancia de esta afinidad.

Llenas de neurotransmisores y listas para descargarlos en la hendidura sináptica, las vesículas claras permanecen inmóviles frente a la zona activa en un fenómeno llamado anclaje.

Exocitosis

Exocitosis, del griego exo fuera y citos célula. La exocitosis es el proceso por el cual las células expulsan un compuesto (generalmente un mensajero químico) al exterior de su membrana.

Las vesículas claras liberan los neurotransmisores que contienen al arribar el potencial de acción al botón terminal. La despolarización de la membrana causa que canales de calcio se abran y el calcio del exterior ( Ca²⁺ ) pase al interior. Los canales de calcio son muy similares a los canales de sodio que modificaron el ritmo cardíaco de la rana de Loewi, excepto que (como su nombre indica) ellos son permeables al calcio y no al sodio. Estos canales de calcio que se abren permiten que una pequeña cantidad de iones penetre en el botón axonal, a la suma de iones de calcio en el interior se le llama concentración iónica de calcio [Ca²⁺]_i . La concentración iónica en el citoplasma del botón axonal es muy pequeña, alrededor de los 0.0002 mM, pero a unos nanómetros de la zona activa presináptica el calcio puede alcanzar al interior de la membrana niveles tan altos como 0.3 mM, suficiente como para que la vesículas descarguen su preciosa carga en un proceso llamado exocitosis.

La membrana de la vesícula se fusiona con la membrana de la zona activa presináptica, permitiendo que los neurotransmisores se descarguen en la hendidura. La exocitosis se produce a una enorme velocidad, del momento en el que los iones de calcio penetran al botón al momento de la descarga transcurren menos de dos milisegundos. Esta velocidad se debe, en parte, a que los iones de calcio penetran por la zona activa, justamente donde las vesículas aguardan ancladas. El mecanismo por el cual el incremento de Ca²⁺ desencadena el proceso de exocitosis representa una estimulante laguna de ignorancia en las neurociencias, debido a ello poderosas luces se han enfocado a este proceso.

Debido a su velocidad, es de suponer que las vesículas no se encuentran tan sólo ancladas frente a la zona activa sino que de algún modo ya han tomado algunos pasos previos y están listas para descargar. Se cree que en el proceso de anclaje proteínas especializadas (las SNAREs) vinculan a la vesícula con la zona activa, al cambiar el medio químico por el incremento en el [Ca²⁺]_i las SNAREs modifican su conformación y de esta forma la bicapa lípida de la vesícula y de la membrana presináptica se fusiona formando un poro que permite al neurotransmisor escapar hacia la hendidura. El poro continua abriéndose hasta el punto en que la vesícula es incorporada totalmente en la membrana presináptica. En este punto el proceso de exocitosis concluyo y se inicia la endocitosis, durante la cual la membrana vesicular es recuperada por la neurona.

Esquema de sinapsis. Los canales de calcio, en azul, despolarizan el botón terminal permitiendo que el neurotransmisor, en este caso acetilcolina (Ach), sea liberado y active los freceptores, en color verde.